Мутации муковисцидоза

Многочисленные мутации муковисцидоза, которых на сегодняшний день уже выявлено более пяти сотен, заставляют ведущие умы мировой медицины внимательно подойти к вопросу изучения этиологии и механизмов генезиса данного наследственного заболевания. Этому способствуют и такие серьезные доводы, как:

• многочисленные нарушения работы внутренних органов, чья нормальная деятельность во многом зависит от секреторных желез;

• малоизученность большинства трансверсионных кодов;

• существенная распространенность недуга в различных уголках мира

Независимо от формы, все мутации муковисцидоза обусловлены патологией гена трансмембранной проходимости (CFTR), который оказывает необратимое воздействие на транспортировку АВС-белков.

При этом аутотрансформации классифицируются на следующие группы:

I. Нарушение синтеза матричной рибонуклеиновой кислоты, в результате которого формируется короткая мРНК. В результате АВС-транспортеры либо не синтезируются, либо являются полностью нефункциональными.

II. Патология CFTR-белков на вторичном и третичном структурном уровне, приводящая к распаду клеток без достижения ними мембраны. В эту группу входят наиболее распространенные мутации муковисцидоза с кодом F508del.

III. Отклонения в работе регуляторного домена (R), который принимает участие в активизации ионного канала. Таким образом, образуется нормальное количество транспортеров регулятора трансмембранной проводимости, однако они являются нефункциональными.

IV. Дефектный CFTR канал, характеризующийся уменьшением проводимости транспортеров.

V. Нарушение процесса созревания матричной рибонуклеиновой кислоты, вызывающее снижение количества функционального белка и мРНК.

VI. Патология регуляторного действия ионных каналов.

Стоит отметить, что мутации гена муковисцидоза I – III класса относятся к наиболее тяжелым, так как сопровождаются серьезными нарушениями работы поджелудочной железы, бронхо-легочной системы, печени. Это оказывает пагубное воздействие на организм в целом и существенно сокращает продолжительность жизни пациентов с кистозным фиброзом.

Трансверсионные комбинации

У пациентов мутации гена муковисцидоза IV-V класса вызывают несущественное поражение легких с невыраженной утратой функциональности органа. Если же «легкие» мутационные формы комбинируются с трансверсиями I-III группы, то доминирующую роль играют аутопатологии IV-V типа.

В этом случае:

- АВС-белки частично активны;

- функция поджелудочной железы не утрачена.

Однако органам дыхания следует уделить особое внимание, проводя адекватную медикаментозную терапию. После полной диагностики квалифицированный специалист назначает пациенту эффективные корректоры и потенциаторы, стимуляторы хлорных каналов и препараты, улучшающие синтез мРНК.

Впервые мутации муковисцидоза были выявлены и описаны американским паталогоанатомом Андерсоном в 1938 году. Проводя исследования, он установил, что гетерозиготы, обладающие таким селективным преимуществом, как устойчивость к гриппу токсического типа, туберкулёзу и холере, в свою очередь имеют существенный генетический недостаток – высокий риск развития хронического панкреатита. Незадолго после этого американские ученые установили этиологию данного недуга, который неразрывно связан с патологией гена CFTR – регулятора трансмембранной проводимости, отвечающего также за кодирование так называемых транспортных АВС белков.

В настоящее время установлено влияние CFTR на 18 транспортных белков и изучено около 520 мутационных форм этого аутотосомно-рецессивного недуга, которым страдают исключительно представители белой расы. Интересно, что все исследования, направленные на изучения муковисцидоза в разных уголках мира, выявили взаимосвязь между частотой развития генетической патологии регулятора трансмембранной проводимости и географическими, этническими факторами. Так, в России риск возникновения этого моногенного заболевания в разы ниже, чем в США. На пять тысяч российских детей приходится всего 1 маленький пациент с нарушениями данного гена, в то время как в США риск развития в 2 раза выше. В Азии и на Африканской континенте такая болезнь практически не встречается.

Классификация

Несмотря на широкое разнообразие мутационных форм гена CFTR, ученые выделили шесть основных классов, отличающихся по механизму изменений:

I. Белок CFTR относится к роду коротких или не синтезируется вообще. В любой случае он является нефункциональным и возникает из-за нарушения синтеза мРНК.

II. Белок имеет нарушения на уровне вторичной и даже третичной структуры. Независимо от формы патологии, такой белок не достигает клеточной мембраны и разрушается уже на пути к цитоплазме.

III. Нефункциональные белки с нарушенными регуляторными доменами.

IV. Быстрое закрытие ионных каналов, которые характеризуются частичной проходимостью хлоридов.

V. Патологии созревания мРНК, из-за которых выработка функционального белка существенно сокращается.

VI. Частичное нарушение ионных каналов. В этом случае, чаще всего наблюдается непроходимость натриевых протоков.

Особенности дельта-Р508

Более 50% случаев мусковисцидоза, диагностируемого в России, имеют мутационный код дельта-Р508. Данная форма характеризуется утратой определённых участков хромосом из полипептидной цепочки, в которых присутствует альфа-аминокислота фенилаланин-508. В результате нарушается фолдинг белка в плазмолемме и наблюдается сбой водно-электролитного обмена в эпителиальных клетках легких, поджелудочной железы и ЖКТ, репродуктивной системы и печени.

В виду нарушения секреции, внутри клеток скапливаются ионы хлора, из-за чего секрет сгущается, становится вязким и не выводится из организма. Особую беззащитность перед такими вязкими мокротами проявляют легкие, в которых начинает развиваться воспалительный процесс, что может привести к хроническому гнойному бронхиту.

Нередки случаи, когда патология гена CFTR приводит к нарушениям работы поджелудочной железы. В этом случае у новорожденных деток на этом фоне может развиться мекониальный илеус, сопровождающийся такими неприятными симптомами, как рвота с примесями желчи и зелени, увеличение живота и острыми болями в этой области, быстро развивающимся токсикозом. Бездействие в данной ситуации и неоказание экстренной помощи ребенку может привести к разрыву тонкой кишки с образованием перитонита.

Как показывает практика, у более половины пациентов формируются стойкие признаки одновременного поражения нескольких систем: то есть и легкие, и поджелудочная железа. Часто к ним присоединяются патологии печени.

Мутационная форма W1282X

Данный вид нарушения синтеза белка в регуляторе трансмембранной проводимости относится к тяжелым формам муковисцидоза (кистозного фиброза) и поражает преимущественно поджелудочную железу. При этом у пациентов развивается синдром мальабсорбции, при котором нарушается всасывание полезных питательных веществ через слизистую тонкой кишки. Дети, страдающие таким синдромом, тяжело набирают массу и значительно отстают в росте по сравнению со своими сверстниками. Явным симптомом W1282X является жирный стул.

Своевременное лечение маленьких пациентов помогает устранить ряд неприятных симптомов заболевания. Если же не уделять внимание эффективному лечению, на поздних стадиях W1282X развивается цирроз печени и постепенно поражаются все органы, в которых имеется железы, продуцирующие слизь.

Бесплодие при кистозном фиброзе

Независимо от мутационного кода, практически у всех пациентов мужского пола наблюдается врожденная биаплазия семявыносящих протоков, что обуславливает бесплодие. Однако существует разновидность, при которой фертильность мужчин сохраняется. В данном случае речь идет о носителях мутационной формы 3849+10kbC>T.

Несмотря на то, что о мутационных формах регулятора трансмембранной проводимости мировые светила знают достаточно много, у более 20% пациентов в России диагностируются неидентифицированные моногенные патологии.